流行病学
流行病学：本病呈世界性分布，随着艾滋病的广泛流行，隐球菌病发病率日益增高。
艾滋病等细胞免疫功能缺陷者易患此病。在发达国家，艾滋病患者的5%～10%并发本病，发展中国家则更高。我国约有半数患者无明显免疫缺陷的证据。青壮年多见，男多于女。
新生隐球菌的新生变种广泛分布于世界各地，鸽粪被认为是最重要的感染源。分离出本菌的动物还有马、奶牛、狗、猫、山羚羊、貂、猪、考拉、鼠等。但至今没有从正常人体内分离到该菌株。感染途径可能是：①吸入空气中的隐球菌孢子，此为主要途径；②创伤性皮肤接种；③吃进带菌食物，经肠道引起感染。
临床表现
临床表现：隐球菌侵入人体的部位不同，临床表现亦不相同。
1.皮肤黏膜隐球菌病 10%～15%的隐球菌病患者出现皮肤损害。原发型较为少见，继发型多由系统性感染经上行播散而来。
(1)皮肤损害：表现为丘疹、水泡、脓疱、
传染性软疣样丘疹、痤疮样脓疱；皮下组织肿块、浸润性结节、脓肿、
蜂窝组织炎、水痘样皮疹、疖肿样损害、紫斑、疣状增殖、溃疡等,无特征性，表面可覆以粘性渗出性薄膜(图1)。
(2)黏膜损害：常发生在软腭、硬腭、舌扁桃体、牙龈、鼻中隔或咽部、上颌窦等处。由血行播散而来，或自皮肤扩展引起。表现为结节、肉芽肿或慢性溃疡等。
2.中枢神经系统隐球菌病 隐球菌侵犯中枢神经系统最常见，临床上可分4型。
(1)
脑膜炎型：最常见。可呈急性、亚急性或慢性过程。表现为
脑膜炎的症状、体征，起病多较缓。开始可为上呼吸道感染症状，轻度
头痛、低热，体温波动在37.5℃～38℃。以后
头痛逐渐加重。少数也可开始即现剧烈
头痛、高热，伴恶心、呕吐。脑膜刺激征一般较明显，锥体束征多较轻且出现较晚。
(2)脑膜腔炎型：除脑膜受累外，尚有脑实质受累，故称为隐球菌性脑膜脑炎。隐球菌可侵犯大脑、小脑、桥脑或延脑，因脑实质受累部位的不同而有相应的脑灶性损害征象性癫痫发作等(图2)。
(3)肉芽肿型：较少见，是新生隐球菌侵犯脑实质后形成的一种炎症性肉芽肿病变。好发于大脑、小脑和脑干的脊髓部位。位于脑实质内的肉芽肿，可表现为脑部占位性病变的症状体征。
(4)囊肿型：由隐球菌刺激脑膜形成囊肿所致。蛛网膜可明显增厚，蛛网膜腔内可形成单个或多个囊肿，囊肿内为无色透明的液体，表现为颅内占位性病变。
3.
肺隐球菌病 肺部是隐球菌侵入的门户 原发性肺部感染一般症状较轻、约有1/3病例无症状，又有自愈倾向。初发常有上呼吸道感染的症状，继而表现为支气管肺炎、可有咳嗽、咳痰、胸部隐痛，痰中可有多量菌体。
4.其他部位的隐球菌病 包括骨和关节以及前列腺、肝、脾、淋巴结等组织器官均可累及。但都较为少见，或常伴发于中枢神经系统隐球菌病及
肺隐球菌病。
实验室检查
实验室检查：
1.真菌检查
(1)涂片检查：取脑脊液、痰、血、尿、胸水或皮损处分泌物，作墨汁涂片镜检，新生隐球菌在镜下为圆形或椭圆的双层壁孢子，直径4～6μm，外有一层宽阔荚膜，边缘清楚完整，单个出芽；新生隐球菌格特变种则为3～7个芽生菌体。发现隐球菌的诊断则可建立。
(2)隐球菌培养：将标本接种在沙氏(Sabouraud)培养基内培养，2～4天有隐球菌生长可明确诊断。
2.活组织检查 取局灶病变组织作PAS染色，发现隐球菌可确诊。
3.抗原抗体检查 用胶乳凝集试验或酶标法测定脑脊液等标本中隐球菌荚膜多糖抗原，阳性结果有辅助诊断意义。
4.脑脊液常规检查 隐球菌性脑膜炎者，其压力明显升高，糖定量显著下降，蛋白含量增加。
治疗
治疗：
1.抗真菌药物治疗 根据病变部位和患者的免疫状态的不同，隐球菌病的抗病原治疗有差异。无明显免疫缺陷的肺隐球菌病患者通常无需抗真菌治疗而很快自愈。其他部位的隐球菌病，尤其是中枢神经系统隐球菌病和有免疫缺陷的肺隐球病患者，如艾滋病等，或同时有肺外隐球菌病，以及肺隐球菌病进行性加重时，均应进行抗真菌治疗。
(1)两性霉素B：仍是治疗中枢神经系统隐球菌病的首选药物，静脉滴注须从小剂量开始，以后每日递增。对于危重病人还可采用鞘内注射治疗，以提高脑脊液内的药物浓度。常见两性霉素B毒副作用：
①即刻反应：如发热、寒战、头痛、恶心、呕吐及食欲不振。
②重要脏器损害：如肾功能损害，可见于半数患者。尿中出现蛋白，红、白细胞及管型。若血尿素氮超过正常1倍、血清肌酐高于265．2μmol/L时，应减量或停药；肝功能及心肌损害亦较常见，曾有出现心室纤颤而死亡的报道。部分患者出现贫血，偶有血小板及白细胞减少。
③电解质紊乱：其中低钾血症最多。
④静脉炎：见于多次注射后的静脉。孕妇禁用本药。
(2)
两性霉素B脂质体：减少了与人体细胞膜上胆固醇的结合，却增加了对真菌外膜上麦角固醇的结合，且脂质体中的两性霉素B缓慢释放进人体内，故降低了两性霉素B的毒副作用，特别是降低了对肾的毒性作用。
适应证：各种严重的系统性真菌病；用传统两性霉素B或其他抗真菌药治疗无效的病人；对传统两性霉素B不能耐受或有禁忌的真菌感染，如肾功能不全、明显的贫血患者等；用于器官移植、骨髓移植等真菌感染的治疗和预防。
(3)氟胞嘧啶：对隐球菌的最低抑菌浓度为0.097～78μg/ml，口服吸收良好，易透过血脑屏障，脑脊液的浓度可达血浓度的64%～68%。可口服或静脉用药。
主要不良反应：食欲不振，恶心、呕吐等消化道症状；肝功能损害，造血系统抑制，对肾功能亦有影响。故主张血药浓度监测，维持在50～100μg/ml的水平为佳。孕妇禁用。
氟胞嘧啶单独应用易产生耐药，多与两性霉素B等联合使用。
(4)氟康唑：为广谱三唑类新型抗真菌药，水溶性好，口服吸收完全，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达
血浆浓度的90%。半减期36h，对新型隐球菌的最低抑菌浓度为3.12～6.25μg/m1。一般初用静脉滴注，病情稳定和脑脊液中新型隐球菌阴转后改为口服。本药副作用较轻，发生率约10%，有消化道反应如恶心、呕吐等，其次为皮疹和头痛、头晕、失眠等。
单用氟康唑治疗隐球菌脑膜炎的疗效并不理想，且国外近年陆续有耐药菌株的出现，故本药常用于对两性霉素B和氟胞嘧啶有禁忌、不能耐受或治疗失败者。亦作为长期维持、巩固疗效的用药。氟康唑可与两性霉素B或氟胞嘧啶联合用药，但对其疗效目前尚未达成共识，有待于积累更多的资料。
(5)伊曲康唑：广谱三唑类抗真菌药，口服吸收不佳，不易通过血脑屏障，但在脑组织中的浓度较高。对隐球菌的最低抑菌浓度为0.01～12.5μg/ml。不及氟康唑应用广泛。
2.对症治疗
(1)降低颅内压：常用20%甘露醇，亦可用人体
白蛋白、50%
葡萄糖加速尿，静脉用药。与甘露醇交替应用，可加强降压效果。对顽固性颅内高压内科治疗无效者，可用脑室引流方法来减压。
(2)纠正电解质紊乱：中枢神经隐球菌病患者，由于应用两性霉素B对肾功能的损害，且大量使用脱水利尿药物，易造成低血钾症，亦可出现低钠和低氯血症，均应及时补充。
3.支持疗法
(1)营养支持：中枢神经系统隐球菌病患者体质不佳，很难耐受时间长、毒副作用明显的抗真菌疗法，是导致不能完成疗程的重要原因。因此，应尽力保证病人的营养需要。对清醒患者鼓励其进食高热量、高蛋白、高维生素食物。不能进食者，经鼻饲或静脉途径提供，辅以
白蛋白等血制品，以维持体力。
(2)免疫促进剂治疗：细胞免疫功能障碍常是新型隐球菌致病的基础。可选用如脑腺肽(素)、γ-干扰素等细胞免疫促进剂来辅助治疗。
4.手术治疗 对局限性的皮肤、肺、骨隐球菌病及脑隐球菌肉芽肿等，在抗真菌药物治疗的同时，可采用手术切除的方法来清除病灶，达到根治。
